Все о лекарственной терапии CoViD-19. Часть 1

Фото носит иллюстративный характер. Из открытых источников.

Все о лекарственной терапии CoViD-19. Часть 1

Рекомендации по применению части препаратов в качестве специфической противовирусной терапии при COVID-19 были основаны на международном опыте применения их при SARS и MERS. Сведения о безопасности  и эффективности этих препаратов постоянно актуализируются с учетом опыта разных стран при лечении  пациентов с COVID-19. Клинические фармакологи обсуждают, что точно известно на сегодняшний день. 

Было заявлено, в частности, что рибавирин (препарат с широкой противовирусной активностью) и кортикостероиды при COVID-19 приносят больше вреда, чем пользы… С какими лекарственными препаратами связаны надежды мирового сообщества?

Ирина Кожанова, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист ГУЗО Минской области, кандидат мед. наук      Ирина Кожанова: Следует отметить, что сведения о потенциальных этиотропных лекарственных средствах для лечения COVID-19 достаточно быстро меняются. Это отражается уже в самих названиях нормативных документов, регламентирующих лечение пациентов, — практически везде можно встретить слово «временные». Это относится как к рекомендациям медицинских обществ, так и к приказам Минздрава Беларуси. Поэтому очень важно внимательное отношение специалистов системы здравоохранения к вновь появляющимся документам, невзирая на вроде бы значительное количество и высокую скорость их появления. Подобная активность выхода документов объясняется в первую очередь постоянным накоплением и анализом вновь поступающих данных и, соответственно, стремлением донести до коллег в максимально сжатой форме лучшие мировые практики.   Именно скорость обновления данных, а также низкий уровень доказательств, связанный прежде всего с отсутствием времени и возможности заранее целенаправленно планировать проект испытания лекарственных средств, приводит к тому, что, возможно, подходы, обсуждаемые сегодня, будут изменены (или подтверждены и узаконены) уже в ближайшее время.   Обращаю внимание, что все перечисленные ниже методы этиотропного лечения носят экспериментальный характер, должны применяться только на основе добровольного согласия пациента с оформлением соответствующего разрешения. Бланк информированного согласия в настоящее время можно найти в приказе Минздрава от 24.04.2020 № 488.    По состоянию на 3 мая 2020 года основные надежды мирового сообщества в отношении этиотропной терапии COVID-19 связаны с лекарственным средством ремдесивир, которое ингибирует РНК-зависимую РНК-полимеразу — фермент, необходимый для репликации ряда РНК-вирусов. Препарат получил разрешение на экстренное использование Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для применения в рамках клинических исследований у взрослых и детей, госпитализированных с верифицированной или подозреваемой тяжелой инфекцией  COVID-19.   Применение ремдесивира объясняется данными, полученными в ряде клинических испытаний, которые продемонстрировали его преимущества по сравнению с плацебо у пациентов при назначении в течение 10 дней от возникновения симптомов. Достоверные данные получены для длительности заболевания (медиана выздоровления составила 11 дней в группе ремдесивира против 15 дней в группе плацебо). Также была обнаружена тенденция (без достижения статистической достоверности) по уровню смертности — 8 % в группе ремдесивира по сравнению с 11,6 % в группе плацебо (p = 0,059). В Беларуси ремдесивир не зарегистрирован, а значит его применение, в случае появления, будет регламентироваться соответствующим нормативным  документом.   Противоречивые данные сообщаются об эффективности применения противомалярийных лекарственных препаратов (хлорохина и гидроксихлорохина).    По последним данным FDA (24.04.2020), схема гидроксихлорохин/хлорохин±азитромицин не рекомендована для применения из-за отсутствия данных, подтверждающих эффективность, и наличия значительных кардиальных рисков, реализуемых в виде аритмии.    Приказ Минздрава от 24.04.2020 № 488 регламентирует применение этой комбинации только в стационарных условиях с соответствующим мониторированием ЭКГ.   Первоначальные рекомендации по использованию этой комбинации были основаны на небольшом французском исследовании — 36 пациентов, у которых была обнаружена более значимая элиминация вируса (70 % пациентов в группе лечения по сравнению с 12,5 % пациентов в группе контроля) к шестому дню лечения. Китайское исследование, включавшее 62 пациента, продемонстрировало тенденцию (без достижения достоверности) к более тяжелому течению заболевания у пациентов группы плацебо. Позднее представленные результаты нескольких небольших и/или ретроспективных исследований не позволили обнаружить достоверных различий в эффективности схемы у пациентов с инфекцией COVID-19 по сравнению с плацебо. В то же время в ряде исследований была продемонстрирована кардиальная токсичность, особенно высоких доз гидроксихлорохина (600 мг 2 раза в день). Однако следует отметить невысокий уровень доказательности всех этих исследований, авторы которых указывают, что для окончательного решения об эффективности/неэффективности препаратов нужны более доказательные данные.    Комбинация лопинавир/ритонавир в настоящее время не является предпочтительной из-за отсутствия доказательств пользы и противовирусного эффекта, о также из-за значительного количества лекарственных взаимодействий.    Применение ГКС — еще один противоречивый подход при ведении пациентов с COVID-19. В период репликации вируса их применение более вероятно ассоциируется с вредом, нежели с пользой. Это может быть объяснено иммуносупрессивными свойствами ГКС, что не является полезным на начальных стадиях заболевания. Тем не менее в настоящее время врачи склонны применять средние дозы ГКС (например, гидрокортизон 200 мг в сутки) у пациентов с COVID-19 в случае развития шока, а также в ситуации, например, обострения ХОБЛ.    При любой вирусной пневмонии всегда есть вероятность присоединения бактериальной инфекции (синегнойной палочки, стафилококка и пр.) и перехода в следующую фазу — вирусно-бактериальную пневмонию. Каковы рекомендации по выбору антибиотиков для таких пациентов? Допускается ли монотерапия или нужна комбинация антибактериальных препаратов?   
Лариса Гавриленко, доцент кафедры клинической фармакологии БГМУ, главный внештатный специалист по клинической фармакологии Минздрава, кандидат мед. наук   Лариса Гавриленко: При невозможности исключить внебольничные вирусно-бактериальную или вторичную бактериальную пневмонии показано раннее назначение антибактериальных лекарственных средств: ингибитор-защищенных бета-лактамных антибиотиков, или цефалоспоринов 2–3-го поколения, или эртапенема в комбинации с макролидами или респираторными фторхинолонами. При этом необходимо учитывать риски лекарственных взаимодействий в случае назначения гидроксихлорохина. При его назначении в комбинации с азитромицином для лечения бактериальной пневмонии рекомендация по выбору антибиотика ограничивается только бета-лактамами.    Необходимо помнить о потенцировании риска удлинения интервала QT и развития серьезных жизнеугрожающих аритмий и избегать в данном случае респираторных фторхинолонов и других лекарственных средств, повышающих риск проаритмогенности.   При пневмонии, не ассоциированной с COVID-19, лекарственная терапия назначается в соответствии с клиническим протоколом, утвержденным приказом Минздрава от 05.07.2012 № 768 (Приложение 2. Клинический протокол диагностики и лечения пневмоний). В случае развития у пациента с COVID-19 пневмонии, этиологическим фактором которой могла стать внутрибольничная микрофлора, антибактериальное лечение осуществляется индивидуально в зависимости от ее чувствительности/резистентности и определено приказом Минздрава от 24.04.2020 № 488.    Были сделаны оптимистичные заявления насчет фиксированной комбинации лопинавир/ритонавир. Однако некоторые исследования показывают, что данная комбинация эффективна только на ранних стадиях и у пациентов с нетяжелым респираторным синдромом — снижаются показатели общей летальности и частоты интубаций.  При этом назначение этих препаратов не имеет смысла при тяжелом течении респираторного дистресс-синдрома. Что вы думаете об этом  и можно ли назначать эти препараты по отдельности?    Лариса Гавриленко: Лопинавир — антиретровирусный препарат 2-го поколения, ингибирующий вирусную протеазу ВИЧ. Ритонавир — противовирусное средство; назначается в низких дозах с целью потенцирования эффекта лопинавира. Комбинированное (фиксированная или свободная комбинация) лекарственное средство лопинавир/ритонавир применяется для лечения ВИЧ-инфекции у взрослых и детей от 3-х лет в составе комбинированной терапии.   В ранее проведенных исследованиях было установлено, что комбинированный препарат лопинавир/ритонавир может подавлять активность протеазы коронавируса, воздействует на основную протеазу SARS-CoV-2 (эндопептидаза С30, неструктурный протеин Nsp5). В свое время этот препарат применялся для лечения инфекции, вызванной MERS-CoV.   На основании опыта лечения SARS-CоV, при котором использовали лопинавир/ритонавир в комбинации с рибавирином, специалисты в Китае и в других странах предположили, что эта комбинация может стать перспективным средством для терапии коронавирусной инфекции, и ряд опубликованных данных показывает, что применение лопинавира/ритонавира позволяет снизить вирусную нагрузку COVID-19 в довольно короткие сроки. Но в настоящее время научные данные об эффективности и безопасности использования этих препаратов по-прежнему ограничены. Имеющиеся сегодня сведения по проведенным контролируемым исследованиям показывают, что монотерапия комбинацией лопинавир/ритонавир при коронавирусной инфекции, вызванной SARS-CoV-2, не сокращала сроков госпитализации пациентов с COVID-19, не демонстрировала бóльшую эффективность, чем стандартная терапия. Поэтому применение лопинавира/ритонавира в монотерапии может быть рекомендовано только при наличии противопоказаний к назначению хлорохина, гидроксихлорохина и мефлохина.   Порядок назначения препарата определен приказом Минздрава от 24.04.2020 № 488: «Назначение лопинавир+ритонавир посредством проведения врачебного консилиума рекомендовано пациентам с легким течением инфекции COVID-19, находящимся на амбулаторном лечении, с нетяжелой пневмонией и которым противопоказана комбинация лекартвенных средств гидроксихлорохин и азитромицин».   В настоящее время проводится ряд клинических испытаний, по завершении которых место и роль комбинации лопинавир/ритонавир в терапии коронавирусной инфекции могут быть уcтановлены. Так, на сайте www.clinicaltrials.gov представлена информация о 46 рандомизированных контролируемых сравнительных с другими технологиями исследованиях лопинавира/ритонавира при COVID-19.   ВОЗ начала исследование SOLIDARITY, чтобы оценить эффективность и безопасность четырех возможных методов лечения: ремдесивир, хлорохин (гидроксихлорохин), лопинавир/ритонавир и лопинавир/ритонавир + интерферон b.    Имеет ли смысл назначение иммуностимуляторов? Нужно ли использовать сурфактантную терапию?     Лариса Гавриленко: При проведении систематического поиска доказательных данных в международных базах (Cochrane Library, Pubmed, Clinicaltrials.gov) по запросу «иммуностимуляторы при коронавирусной инфекции» не выявлено данных, свидетельствующих об эффективности их применения либо о клинических исследованиях у пациентов с COVID-19.   При проведении комплексной терапии новорожденных, потенциально инфицированных COVID-19, возможно неинвазивное введение сурфактанта.   Поскольку этиотропная противовирусная терапия в отношении COVID-19 отсутствует, а сведения о патогенетических подходах к лечению весьма противоречивы, в настоящее время в отношении потенциально эффективных лекарственных средств в терапии пациентов с коронавирусной инфекцией инициированы и проводятся более 1 000 различных клинических испытаний по всему миру, в том числе рандомизированные плацебо-контролируемые, сравнительные, перспективные, ретроспективные исследования, оценка реальной клинической практики в открытых нерандомизированых исследованиях.     Какие препараты категорически  противопоказаны в сочетании со специфическими  противовирусными препаратами при COVID-19?    
Ольга Садовская, врач — клинический фармаколог 6-й ГКБ Минска, клинический ординатор кафедры клинической фармакологии БГМУ Ольга Садовская: Противопоказания к назначению лекарственных средств подразделяются на абсолютные и относительные. Абсолютными противопоказаниями являются те, при наличии которых лекарственное средство категорически противопоказано (например, наличие аллергической реакции или индивидуальной непереносимости в анамнезе).   Относительные противопоказания могут быть нарушены в некоторых ситуациях (но и при использовании определенных мер предосторожности), в том числе при угрозе жизни и отсутствии иных эффективных альтернатив, когда предполагаемая польза от лечения выше, чем негативные последствия. «Польза превышает риск» относится именно к этим противопоказаниям.   При одновременном применении нескольких лекарственных средств, взаимодействующих друг с другом, обязательно оценивается соотношение польза/риск от такой комбинации.   Так, риск развития жизнеугрожающих желудочковых аритмий типа «пируэт» возрастает при одновременном приеме хлорохина/гидроксихлорохина с антиаритмическими препаратами (амиодарон, флекаинид, мексилетин), некоторыми бета-блокаторами (метопролол, небиволол, пропранолол), антибиотиками группы макролидов и фторхинолонов, противогрибковым препаратом флуконазол, антиангинальными лекарственными средствами ивабрадин и ранолазин, многими антидепрессантами и нейролептиками. Все перечисленные препараты способны удлинять интервал QT на электрокардиограмме, и одновременный прием нескольких таких лекарственных средств требует обязательной оценки риска нарушения ритма и проведение мониторинга ЭКГ до начала терапии, на 2–3-й день и затем ежедневно. При возникновении удлинения интервала QT пациент должен быть проконсультирован кардиологом и/или клиническим фармакологом для определения дальнейшей тактики лечения.   Комбинированное противовирусное лекарственное средство лопинавир/ритонавир, которое также используется в терапии COVID-19, имеет широкий спектр лекарственных взаимодействий, поскольку оба компонента являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома P450. Поэтому одновременное назначение лопинавира/ритонавира и препаратов, которые метаболизируются системой CYP3A, может продлить или усилить их терапевтические эффекты и побочные реакции. Так, противопоказан одновременный прием лопинавира/ритонавира и колхицина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Кроме того, не рекомендуются комбинации лопинавира/ритонавира с ривароксабаном, аторвастатином и розувастатином, рифампицином, глюкокортикоидами для ингаляционного и системного применения, а также с препаратами, удлиняющими интервал QT. Важно понимать, что возможность сочетания лекарственных средств должна оцениваться индивидуально для каждого пациента с участием профильных специалистов.  С полным перечнем лекарственных взаимодействий с этиотропной терапией можно ознакомиться на сайте www.COVID19-druginteractions.org/ Некоторые эксперты рекомендуют  назначать низкомолекулярные  гепарины пациентам с COVID-19  и нарушением системы гемостаза,  с тромбозом глубоких вен и высоким риском тромбоэмболии…   
Ирина Романова, доцент кафедры клинической  фармакологии БГМУ, главный  внештатный специалист по клинической фармакологии комитета  по здравоохранению Мингорисполкома, кандидат мед. наук Ирина Романова: Пациенты с инфекцией COVID-19, особенно пожилого возраста, могут иметь сопутствующие заболевания, в том числе состояния, которые сопровождаются нарушением в системе гемостаза и имеют высокий риск тромбоэмболии. Тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочных артерий, острый инфаркт миокарда являются прямыми показаниями к назначению таких жизненно важных лекарственных средств, как антикоагулянты.      Продолжение материала здесь    

Источник: medvestnik.by